Diese Version ist die neueste Ergänzung der erfolgreichen A320-Familie. Durch Modifikationen am Rumpf ermöglicht es flexible Kabinenkonfigurationen für bis zu 240 Passagiere. Turkish Airlines wird das Flugzeug in einer Konfiguration mit 20 Sitzen in der Business Class und 162 in der Economy Class betreiben.
Verglichen mit der vorherigen A321-Variante sind die sichtbarsten Modifikationen ein neuer hinterer Bereich und eine modifizierte Konfiguration der Türen, bei der die vor dem Flügel befindliche Tür entfernt wird und neue Überflügel-Notausgänge im mittleren Bereich eingeführt werden. Die A321neo in Cabin Flex-Konfiguration ist heute eine Option und wird für alle A321neos um das Jahr 2020 Standard werden.
Die A321neo in Cabin Flex-Konfiguration ist auch die Basis für eine längere Bereichsvariante, die als A321LR bekannt ist. Der A321LR verfügt über ein erhöhtes MTOW (maximales Abfluggewicht) von 97 Tonnen und einen dritten Unterflurtank, mit dem die Fluggesellschaften ihre Reichweite für Interkontinentalflüge auf 7.400 Kilometer erhöhen können.